科学家揭示端粒复制子的体外重组可成为癌症的治疗潜在靶标

端粒位于线性染色体的末端，由重复序列DNA和相关蛋白组成。人类干细胞的持续增殖和癌细胞的永生均通过端粒的复制实现。端粒DNA包含一条G链(人的序列为TTAGGG)和与之互补配对的C链（CCCTAA）n。CST（CTC1–STN1–TEN1）蛋白复合物是一种DNA聚合酶α-引物酶辅助因子，能够特异性结合富含G链的序列，这使其在端粒保护和复制中发挥特殊作用。近年来，随着冷冻电镜等技术的进步，端粒酶的结构和作用机制不断被报道，然而目前仍缺乏对于CST结合DNA聚合酶α–引物酶复合物（DNA polymerase α–primase, PolαPrim）进行C链合成的深入理解。

近期，美国科罗拉多大学波尔德分校的研究团队分析揭示了C链合成的关键机制，即人类CST是利用其单链DNA结合活性来特定的通过结合PolαPrim合成端粒C链的起源。该团队通过冷冻电镜技术分析四膜虫的端粒酶，发现与哺乳动物的CST不同，四膜虫的CST通过p50(三肽基肽酶Ⅰ在四膜虫中的同源蛋白)连接在端粒酶的核心上，三者共同参与构成了四膜虫端粒酶复合物。该研究将原位纯化的四膜虫端粒酶和重组表达纯化的四膜虫PolαPrim进行混合，在体外重组成了包含端粒酶核心、p50、CST和PolαPrim这四个部分的端粒复合物。随后，通过功能实验证明该复合物可以通过端粒酶延长G链，并利用新合成的G链作模板合成互补的C链，进而基于冷冻电镜结构解析揭示了这些关键组分之间相互作用的结构机制。该研究发现为后续理解端粒DNA延长的分子机制提供了结构基础。相关研究结果以“Reconstitution of a telomeric replicon organized by CST”为题发表在《Nature》杂志上。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04930-8

注：此研究成果摘自《Nature》，文章内容不代表本网站观点和立场。

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